Das Schloss mit seinem weiträumigen Park gehört heute zu den am besten erhaltenen Anlagen im Tollensegebiet. Es ist als Sommerresidenz des Landesherren und als Sterbeort der preußischen Königin Louise (Luise) (1776–1810) Gedenkstätte) sehr direkt mit der Geschichte des Herzog– bzw. Großherzogtums Mecklenburg–Strelitz verbunden. Bis zur Mitte des 18. Jahrhundert war das Gut Hohenzieritz Lehnbesitz, zuletzt der Familie von Fabian. Da der letzte Spross der Familie, Adam Friedrich von Fabian, 1768 kinderlos verstarb, ging der Besitz an den damaligen Landesherren, Adolf Friedrich IV. („Dörchläuchting“; 1738–1794), zurück. Dieser vermachte das Areal 1770 seinem Bruder und Nachfolger, dem Prinzen Carl II., dem späteren Herzog von Mecklenburg–Strelitz (1741–1816). Zu jener Zeit bestand in Hohenzieritz eine kleinere barocke Gutsanlage mit einem erst wenige Jahrzehnte alten eingeschossigem Herrenhaus. Obwohl der beschenkte Prinz Carl noch in Hannover lebte, gab er erste Umgestaltungsarbeiten in Auftrag. So ließ er 1776 die beiden Seitenpavillons (Kavaliershäuser) nach Plänen des Leibmedicus Verpoorten (gest. 1794) errichten und ab 1790 die Aufstockung und den Umbau des Haupthauses in Angriff nehmen. 1794 verstarb „Dörchläuchting“. Carl wurde neuer Landesherr. Damit begann eine weitere Ausbau– und Gestaltungsphase an Haus und Park. Die Innenräume erhielten aufwändigen Schmuck im damals üblichen Zopf– und Empirestil nach ausländischen Vorbildern. Hohenzieritz wurde berühmt durch die originelle Gestalt seiner Öfen, die bebilderten Stofftapeten und die Deckenbemalungen. Im Obergeschoss gab es beispielsweise den großen, repräsentativen „ägyptischen Saal“. 1802 wurden die ins Hochparterre führenden Freitreppen sowohl an der Hof– als auch an der Gartenseite angebaut.

Die Dreieckgiebel der beiden Mittelrisalite tragen die Initialen des Bauherrn Herzog Carl (eigentlich Carl Ludwig Friedrich, deshalb die Buchstaben CLF) und das herzogliche Wappen, auf der Gartenseite noch ergänzt durch gekreuzte Kanonenrohre und Stier und Greif als Schildhalter. Mit der Novemberrevolution 1918 fiel das Schloss an den Freistaat Mecklenburg–Strelitz, um dann wenig später im Zuge der Fürstenentschädigung wieder in adligem Privatbesitz zu landen, diesmal bei Julius Ernst zu Lippe, dem Schwager des letzten Großherzogs.

Nach Kriegsende 1945 ging die anspruchsvolle Innenausstattung des Schlosses bis auf klägliche Reste verloren. Flüchtlinge und Vertriebene fanden hier ein erstes Obdach. Einige Wohnungen blieben, Kulturhaus, Gaststätte und Dorfbibliothek fanden ebenfalls Platz. Anfang der 1960er Jahre wurden die Räume renoviert und von einem Institut, dem späteren „Wissenschaftlichen Zentrum für Land– und Nahrungsgüterwirtschaft des Bezirkes Neubrandenburg“ bezogen. Es war ein Beratungsinstitut für landwirtschaftliche Betriebe, welches allerdings nach der Wende 1990 aufgelöst wurde. Nun in Landesbesitz, stand das geschichtsträchtige, schöne Haus leer, dann erfolgte eine erneute Sanierung. Neuer Hausherr ist nun das Nationalparkamt Müritz.

Die neu entstandene Gedenkstätte für die preußische Königin Luise entwickelte sich inzwischen zu einem bekannten historischen Pilgerort in der Region am Tollense-See.